Un cocktail de thérapie cellulaire et d’anticorps monoclonal a permis à des chercheurs de l’Inserm d’empêcher un rejet de greffe chez la souris, et ce sans instauration d’un traitement immunosuppresseur à long terme.

Dans la guerre sans merci déployée contre les cancers, une multitude d'offensives mobilisent nos lignes de défense immunitaire. Ce sont les "immunothérapies des cancers". Les premières armes de ce combat ont été fourbies en 1891 par un chirurgien new-yorkais : "Chez de jeunes malades atteints d'ostéosarcome, une tumeur des os très agressive, William Coley constate qu'une infection aiguë provoque la régression des tumeurs", raconte Laurence Zitvogel, oncologue médicale à l'Institut Gustave-Roussy (IGR) à Villejuif (Val-de-Marne). En 1893, il injecte à ces malades un cocktail de bactéries inactivées qui font à leur tour régresser ces cancers. Comment ? En stimulant le système immunitaire, qui "libère" son agressivité vis-à-vis des tumeurs.

Etonnamment, cette approche constitue encore le traitement standard de certains cancers de la vessie depuis quarante ans : après résection chirurgicale de la tumeur, des injections répétées de bacille du BCG sont pratiquées dans la vessie.

 Chez les patients, plusieurs observations confirment le rôle primordial du système immunitaire dans le contrôle des cancers - ou montrent ses défaillances dans leur développement. C'est d'abord le constat d'une fréquence accrue de certains lymphomes chez les patients immunodéprimés (à l'immunité affaiblie par une maladie ou un traitement).

 C'est ensuite cette découverte dans des cancers du côlon, du sein ou de l'ovaire : "Plus le site primitif de la tumeur est riche en certaines cellules immunitaires, moins le patient fait de récidive et plus sa survie est longue", explique Franck Pagès, de l'hôpital européen Georges-Pompidou (Paris). Avec l'équipe Inserm de Jérôme Galon, il a mis au point un "score immunitaire" à visée pronostique, fondé sur le nombre de lymphocytes qui infiltrent les tumeurs colorectales. A terme, ce score pourrait permettre d'adapter les traitements.

LES CELLULES T

 Mais à mesure que la tumeur croît, elle s'allie rapidement à un régiment transfuge de l'immunité : les cellules T dites "régulatrices" qui freinent l'offensive destructrice des cellules T cytotoxiques. Ces manoeuvres félonnes s'appuient sur plusieurs molécules-clés, telle la protéine CTLA4. Lorsque celle-ci apparaît en nombre à la surface des cellules T, elle retarde ou freine l'action des cellules cytotoxiques... qui ne peuvent poursuivre leur attaque tumorale.

 "L'étape suivante a été le développement de stratégies visant à contrecarrer cette immunosuppression", relate Laurence Zitvogel. D'où la mise au point d'une première molécule thérapeutique : un anticorps anti-CTLA4, l'ipilimumab. Chef de file des immunothérapies des cancers, il est aujourd'hui approuvé dans le traitement des mélanomes métastatiques par les agences du médicament américaine et européenne. "Avec l'ipilimumab, la survie des patients est au moins doublée. Chez les répondeurs, cette survie apparaît durable, avec un recul de quatre à cinq ans, se réjouit Céleste Lebbé, onco-dermatologue à l'hôpital Saint-Louis, à Paris. L'immunothérapie a longtemps été un "serpent de mer" dans le mélanome, mais après quinze ans de déceptions ça marche enfin !".

 Pour autant, ce n'est pas la panacée. Le coût initial demandé par le laboratoire (Bristol-Myers Squibb) était si élevé - 80 000 euros par patient - que les négociations avec les autorités sanitaires bloquent. Pour l'heure, l'ipilimumab n'est pas remboursé. Certains hôpitaux français acceptent de le financer, mais beaucoup refusent.

 Autres faiblesses de l'ipilimumab : "Nous ne disposons pas encore de biomarqueurs pour prédire les 20 % de patients qui répondront, regrette Caroline Robert, onco-dermatologue à l'IGR. Et l'ipilimumab a un profil d'effets indésirables très inhabituel. Parce qu'il libère le système immunitaire, il peut déclencher une auto-immunité en s'attaquant aux tissus sains. Il faut bien connaître ces effets, en informer les patients et apprendre à les gérer."

"MOLÉCULE DE L'ANNÉE"

 D'autres immunothérapies sont en cours d'évaluation. Parmi elles, un anticorps anti-PD1, qui "réveille" le système immunitaire en débloquant un de ses verrous. Au congrès mondial de cancérologie qui se tenait début juin à Chicago, l'ASCO, cet anticorps a été élu "molécule de l'année". Il a donné lieu à deux articles et à un éditorial, publiés en juin dans la prestigieuse revue New England Journal of Medicine. Des essais préliminaires suggèrent des taux de réponses prolongées chez 20 % à 30 % des patients dans des tumeurs très agressives : mélanome, cancer du rein et cancer du poumon non à petites cellules.

 "Une autre stratégie est d'éduquer les lymphocytes T naïfs du patient avec les antigènes isolés de son propre cancer", explique Laurence Zitvogel. Chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus, cette "vaccination thérapeutique" donne des résultats prometteurs. Les antigènes administrés sont issus des papillomavirus de l'herpès HPV16 et 18, en cause dans le développement de ces cancers. Et dans un article publié, fin 2009, dans le New England, l'équipe de Cornelis Melief établit l'efficacité de la vaccination thérapeutique (par des "longs peptides" de ces virus) dans des cancers de la vulve. Le 11 octobre, une autre équipe montre, dans Science Translational Medicine, que des femmes atteintes de lésions précancéreuses déclenchent une réponse immune anticancer spécifique et durable après avoir reçu, par électroporation, des fragments d'ADN (des oncogènes des virus HPV16 et 18). Plusieurs autres vaccins thérapeutiques sont à l'essai contre des mélanomes, des cancers de l'ovaire ou du sein.

FANTASSINS DE L'IMMUNITÉ

 Les chercheurs mobilisent aussi les "cellules dendritiques", ces fantassins de l'immunité chargés de présenter les antigènes aux cellules immunes pour leur apprendre à tuer les porteurs de ces antigènes. Les cellules dendritiques sont prélevées chez les patients, mises à incuber avec des fragments de molécules spécifiques de certains cancers ("antigènes tumoraux"), puis réinjectées aux patients. Dans les cancers de la prostate hormono-résistants métastatiques, cette méthode approuvée aux Etats-Unis "permet des gains de survie de six à huit mois", observe Laurence Zitvogel.

 Autre voie : réinjecter au patient ses propres lymphocytes après les avoir activés ex vivo par différentes manipulations. Au préalable, le patient doit avoir subi une ablation de ses cellules médullaires. "Ce sont des protocoles très lourds et coûteux mais assez révolutionnaires", souligne la chercheuse. Ils ont fait la "preuve du concept" dans des mélanomes et des leucémies lymphoïdes chroniques.

 Les tumeurs sont loin d'avoir signé leur reddition. Mais face aux charges réitérées des escadrons de l'immunité, renforcés de ces nouvelles armes thérapeutiques, elles amorcent un recul manifeste.

 Co-investigatrices des essais cliniques avec l'ipilimumab, les professeurs Caroline Robert et Céleste Lebbé déclarent des liens d'intérêt avec les laboratoires Bristol-Myers Squibb notamment. (Source : le monde sciences et techno du 14 11 2012 )

Le rôle des "régulateurs" par Florence Rosier

 Retour aux fondamentaux scientifiques, piliers de tout progrès. A l'Institut Curie (Paris), l'équipe Inserm de Sébastien Amigorena vient de préciser le rôle d'un des "régiments" de l'immunité, dans la revue Science du 26 octobre. Il s'agit des lymphocytes T régulateurs, une sous-population chargée d'inhiber les réactions de l'individu contre ses propres tissus, ou réactions auto-immunes. Ce sont aussi les cellules qui "trahissent" l'organisme dans sa lutte anticancer ! "Nous montrons que ces cellules sont également importantes lors des étapes précoces des réponses contre des antigènes externes, lors d'une infection par exemple. Elles favorisent le recrutement des lymphocytes de "forte affinité" pour l'antigène, explique Sébastien Amigorena. Cette découverte pourrait être importante pour la mise au point de stratégies de vaccination durable, y compris contre les cancers."

Par décret du Président de la République en date du 22 décembre 2014, Mme Anne Courrèges est nommée directrice générale de l’Agence de la biomédecine à compter du 5 janvier 2015.

Anne Courrèges succède à Emmanuelle Prada-Bordenave, dont le mandat s'est terminé le 3 juillet. Dans l'intervalle, Eric Delas, directeur général adjoint chargé des ressources de l'ABM, a assuré la fonction de directeur général par intérim

Diplômée de l'Institut d'études politiques (IEP) de Paris et ancienne élève de l'ENA, Anne Courrèges, 38 ans, a commencé sa carrière comme auditrice de deuxième classe au Conseil d'Etat en 2002, avant de gravir les échelons et de devenir maître des requêtes en 2005.

Elle a été commissaire du gouvernement (2007-09) puis rapporteure publique près l'assemblée du contentieux et les autres formations de jugement du Conseil d'Etat (2009-10). En 2008, elle a été rapporteure auprès de la cour supérieure d'arbitrage.

En 2010, elle a été nommée directrice des affaires juridiques du ministère de l'éducation nationale et du ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche, avant d'être nommée conseillère éducation à la présidence de la République de mai 2012 à avril 2014, puis au cabinet du Premier ministre, Manuel Valls.

Révision des lois de bioéthique en perspective

Anne Courrèges a abordé les enjeux et les perspectives de l'ABM lors de son audition à l'Assemblée nationale. Parmi les chantiers qui l'attendent, figurent l'élaboration d'un nouveau contrat d'objectifs et de performance (COP), 2015 étant la dernière année du précédent. Ce dernier est organisé autour de quatre orientations stratégiques: le Plan greffe 2012-16, les activités de procréation, embryologie et génétique humaines (PEGH), les relations avec les opérateurs nationaux et locaux, l'efficience et la performance de gestion.

Les autres chantiers concernent la préservation de la fertilité dans le cadre du Plan Cancer 3, ainsi que des chantiers plus organisationnels et administratifs, sur la formation des professionnels de santé aux entretiens avec les proches de patients décédés autour du don d'organes, la réorganisation des services de régulation et d'appui, ou encore la future loi de santé.

Interrogée par les députés lors de son audition, Anne Courrèges a notamment souligné que des campagnes d'information sur les dons d'organes et de gamètes plus ciblées, du point de vue territorial, étaient nécessaires, au vu des disparités régionales observées en termes par exemple de taux de refus.

Concernant l'anonymat du don de gamètes, elle a estimé « qu'un équilibre avait été défini par le législateur » et « qu'il ne faut pas aller trop loin si on ne veut pas décourager les donneurs ». Quant à la gratuité du don, il s'agit pour elle « d'un facteur plutôt positif, favorable au don, un facteur de qualité ». « C'est un acte de générosité, valorisant pour le donneur », a-t-elle souligné, évoquant des études menées sur le sujet.

Sur les dons croisés d'organes, qui ont débuté en 2014, elle a indiqué qu'une vingtaine de paires donneur-receveur incompatibles avaient été recensées et qu'une greffe par trimestre était réalisée.« Il y a encore une marge de progression, ce sera une des priorités de l'agence », a-t-elle affirmé.

Sur le sang de cordon, la nouvelle directrice a rappelé que les objectifs fixés par le plan pluriannuel étaient ou allaient être atteints dans le courant du premier semestre 2015. Désormais, le travail doit être mené sur un plan plus qualitatif, afin d'assurer une plus grande diversité génétique des greffons, mais aussi « éviter l'obsolescence de notre stock », a-t-elle souligné.

Cela pose la question du financement, auparavant prévu dans le Plan cancer 2, a-t-elle averti, notant « qu'une réflexion est en cours avec la ministre [de la santé] pour voir comment pérenniser le financement pour les maternités qui font la collecte. »

L'élaboration du prochain COP sera par ailleurs l'occasion de reposer la question du financement pluriannuel de l'agence, a-t-elle fait remarquer.

D’après le décret du 22 décembre 2014 paru au Journal officiel du vendredi 26 décembre et l’APM

Même si elles font le don le plus généreux qui soit, les familles endeuillées des donneurs d’organe disposent de très peu de soutien au moment de poser ce geste vital pour d’autres. Sous l’égide du Dr Pierre Marsolais, une nouvelle fondation pour le don d’organes vient d’être lancée pour adoucir la décision de ceux qui font le don de la vie.

  À titre de coordonnateur médical du Centre de prélèvement d’organes (CPO) de l’Hôpital Sacré-Coeur de Montréal, le Dr Marsolais a été témoin, au cours des dernières années, de plus d’une situation crève-coeur vécue par des familles anéanties par la mort d’un proche. Des pères et des mères dans le besoin, qui ont accepté de faire don de l’organe d’un conjoint ou d’un enfant, malgré les frais, le temps et les difficultés que ce choix a entraînés pour eux.

  « Je me souviens d’une jeune Ukrainienne décédée au Québec, dont la mère, venue de Kiev grâce à un visa de sept jours, a dû être aidée par les services sociaux pour pouvoir venir au chevet de sa fille et consentir au don d’organes », raconte l’intensiviste. La mère a dû recourir à un interprète russe pour pouvoir remplir tous les formulaires nécessaires pour le don d’organes. « La mère a consenti à faire don du coeur, mais elle n’avait pas d’argent pour manger ou pour se loger. On sait que les receveurs d’organes ont droit aux services de psychologues et d’infirmières, mais les familles des donneurs, elles, n’ont droit à aucune aide », dit-il.

  Ce genre de situation affecte aussi les familles démunies ou venues d’une région éloignée, dont le parent survivant se retrouve seul soutien de toute une fratrie. « Je me souviens d’une femme dont le mari était concierge, mère de deux enfants, qui s’est retrouvée monoparentale du jour au lendemain. Elle a consenti au don d’organes, mais elle n’a eu droit à aucun soutien. Elle avait peu de sous pour manger. La vie de ces gens est déjà bouleversée et ils consentent malgré tout à entreprendre un processus exigeant, nécessaire pour le don d’organes », dit-il.

  Ce processus peut allonger de 24 à 72 heures l’hospitalisation du proche déclaré mort cliniquement, un coût financier et émotif non négligeable, notamment pour les familles de donneurs venues d’une région éloignée qui doivent se loger. Pour ajouter au malheur, certaines familles se font même facturer les frais de retour du corps vers leur région d’origine, quand le donneur a été transféré dans un hôpital, après que la mort cérébrale eut été diagnostiquée.

  Idem pour les familles de donneurs étrangers, qui écopent d’un fardeau financier plus important, puisque le gouvernement du Québec facture chacune des journées d’hospitalisation à gros prix. Certains hôpitaux acceptent sous le manteau de déroger à cette règle pour faciliter le don d’organes, chaque donneur pouvant sauver la vie de sept ou huit autres personnes très malades.

  « Ce qu’il faut calculer, c’est que chaque don d’organe fait épargner des milliers de dollars en soins à l’État », défend ardemment ce médecin. Pour chaque greffe du rein réalisée, l’État épargne 50 000 $ en coûts médicaux par année, notamment en traitements de dialyse. À l’heure actuelle, plus de 1000 Québécois sont en attente d’un organe, dont près de 800 pour un rein.

  La nouvelle fondation pour le don d’organes servira non seulement à soutenir et aider les familles de donneurs, mais elle financera également la recherche sur le don d’organe et la formation de médecins aux protocoles entourant le prélèvement. « Il n’y a pas d’argent à faire dans le don d’organe, alors les compagnies, qui s’intéressent davantage aux greffés, n’investissent pas dans ce champ de recherche », soutient le directeur du CPO.

  La nouvelle fondation jouit déjà d’une somme de 17 500 $, reçue et versée par le Dr Marsolais après avoir été nommé l’automne dernier lauréat du prix Persillier-Lachapelle 2014, un prix de carrière décerné chaque année par le ministère de la Santé et des Services sociaux.

Désormais , avec la Steris OT1000, les chirurgiens de l'institut Calot-fondation Opale vont pouvoir pratiquer des interventions orthopédiques poussées avec plus de facilité

Contrairement aux autres tables , elle est fabriquée entièrement en carbone . On peut effectuer des radios de la hanche sans être gêné

 Fini d'installer les patients sur des << billards >> classiques avec des coussins pour pouvoir opérer une hanche . Depuis l'acquisition de la Steris OT1000 par l'institut Calot-fondation Opale , les chirurgiens peuvent manipuler les patients de façon à pratiquer des interventions orthopédiques ( os, articulations , muscles , tendons ...) poussées . << L'accès n'est pas évident pour travailler sur le fémur , explique le docteur Bertrand Bouxin , chef de service orthopédie , Avec cette table , on peut baisser la jambe du patient de façon à ce qu'elle ne soit plus dans l'axe du corps . Elle permet d'opérer par voie antérieure , alors que traditionnellement on opère la hanche par voie postérieure .

Un argument médical et économique

 Quelle différence entre ces deux interventions ? << Après une opération par voie antérieure , le patient peut être debout le soir même . Il peut rentrer chez lui au bout de cinq jours >> , contre quinze jours avec une opération par voie postérieure . << Cette méthode limite aussi les risques infectieux >>, puisque le chirurgien ne coupe plus les muscle mais passe au travers .

Bien que le modèle soit répandu aux Etats-Unis , la table d'opération fraîchement arrivée à  Berck-sur-Mer  est la seule d' Europe , elle sert , entre autres , à la chirurgie du membre inférieur , la traumatologie fémorale et tibiale , l'arthroscopie de la hanche et la prothèse de la hanche . << Contrairement aux autres tables , elle est fabriquée entièrement en carbone , ajoute Bertrand Bouxin .On peut effectuer des radios de la hanche sans être gêné .>> D'un coût de 100 000 € , ce matériel est << très fiable médicalement et moins onéreux car il nécessite moins de personnel: on peut faire une prothèse avec un ou deux chirurgiens seulement .

Reconnu dans le milieu hospitalier , l'institut Calot est spécialisé dans la chirurgie orthopédique , notamment des membres inférieurs . Ainsi , cet investissement devrait être rapidement amorti . << Ce matériel est un argument médical et économique >> résume Bertrand Bouxin , qui estime la durée de vie de la table à 10 ans